L'effet des extraits d'Alnus incana (L.) Moench dans l'amélioration de la surcharge en fer

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 7635 (2023) Citer cet article

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La surcharge en fer provoque un dysfonctionnement de plusieurs organes et de graves dommages. Alnus incana de la famille des Betulaceae, largement répandu en Amérique du Nord, est utilisé pour traiter des maladies. Dans cette étude, nous avons étudié les activités chélatrices du fer, antioxydantes, anti-inflammatoires et anti-apoptotiques de l'extrait total et butanol d'Alnus incana chez des rats surchargés de fer et avons identifié les composants bioactifs dans les deux extraits à l'aide de la chromatographie liquide-spectrométrie de masse. Nous avons induit une surcharge en fer chez les rats via six injections intramusculaires de 12,5 mg de fer dextran/100 g de poids corporel pendant 30 jours. Les rats ont ensuite reçu 60 mg de sulfate ferreux/kg de poids corporel une fois par jour à l'aide d'une sonde gastrique. Les extraits total et butanol ont été administrés par voie orale, et le médicament de référence (déféroxamine) a été administré par voie sous-cutanée pendant encore un mois. Après deux mois, nous avons évalué les paramètres biochimiques, histopathologiques, histochimiques et immunohistochimiques. La surcharge en fer a augmenté de manière significative le taux de fer sérique, les activités des biomarqueurs hépatiques, la teneur en fer hépatique, le malondialdéhyde, le facteur de nécrose tumorale alpha et les taux de caspase-3. Il a également considérablement (P < 0,05) réduit l'albumine sérique, la teneur en protéines totales et en bilirubine totale, et les niveaux hépatiques de glutathion. Il a provoqué des altérations histopathologiques sévères par rapport aux rats témoins, qui ont été nettement améliorées (P < 0,05) après le traitement. L'extrait total présentait des activités anti-inflammatoires et anti-apoptotiques significativement plus élevées, mais des activités antioxydantes et chélatantes du fer inférieures à celles de l'extrait de butanol. Plusieurs composés polyphénoliques, y compris les flavonoïdes et les acides phénoliques, ont été détectés par analyse par chromatographie liquide ultra-performante-ionisation par électrospray-spectrométrie de masse à temps de vol quadripolaire (UPLC-ESI-QTOF-MS). Nos résultats suggèrent que les deux extraits pourraient atténuer l'hépatotoxicité induite par la surcharge en fer et d'autres conditions pathologiques caractérisées par une surcharge hépatique en fer, y compris la thalassémie et l'anémie falciforme.

La toxicité de la surcharge en fer a été associée à l'hémochromatose héréditaire, à la thalassémie et aux maladies du foie, y compris l'hépatite chronique et alcoolique1. La plupart des patients atteints de β-thalassémie homozygote ont une anémie progressive sévère nécessitant des transfusions sanguines vitales régulières, bien que quelques-uns restent indépendants de la transfusion2. En raison de la transfusion chronique et de l'augmentation de l'absorption gastro-intestinale, le fer s'accumule dans de nombreux organes et tissus, entraînant un dysfonctionnement progressif de plusieurs organes, notamment le foie, le cœur et les glandes endocrines3. Une surcharge en fer non diagnostiquée peut provoquer une hémochromatose, dans laquelle l'excès de fer stocké dans les organes provoque de graves lésions tissulaires. De plus, la surcharge en fer est courante dans les pays industrialisés en raison de la consommation généralisée de viande rouge et de suppléments de fer4. Sur le plan étiologique, les dysfonctionnements de plusieurs organes sont liés à la présence d'un excès de fer libre qui augmente les dommages oxydatifs en générant des espèces réactives de l'oxygène (ROS)5 et en appauvrissant les niveaux d'antioxydants intracellulaires6. Le dépôt de fer dans les cellules hépatiques augmente significativement le risque de fibrose et de cirrhose, augmentant par conséquent la morbidité et la mortalité7. De plus, les ROS libérées peuvent provoquer une inflammation hépatique en induisant des médiateurs pro-inflammatoires spécifiques, notamment le facteur nucléaire kappa B (NF-κB) et le facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-α), qui contribuent à la pathogenèse et au développement de lésions hépatiques aiguës et chroniques, aboutissant à la cirrhose8. Par conséquent, l'homéostasie du fer doit être préservée en maintenant un apport en fer adéquat tout en empêchant une accumulation excessive de fer.

Les médicaments chélateurs du fer actuellement utilisés, tels que la défériprone, la déféroxamine et le déférasirox, ont plusieurs effets secondaires indésirables, notamment l'agranulocytose, l'insuffisance hépatique ou rénale, la toxicité oculaire, l'ototoxicité et le retard de croissance9,10.

Par rapport aux médicaments fabriqués, les remèdes à base de plantes sont plus sûrs et ont moins d'effets indésirables. De plus, plusieurs plantes sont abondantes en produits chimiques bioactifs avec de puissantes activités pharmacologiques11,12. Le genre Alnus appartenant à la famille des Betulaceae comprend environ 30 espèces d'arbres et de plantes grimpantes. Alnus incana (L.) Moench est largement répandu dans l'hémisphère nord et a été utilisé pour traiter les affections gastro-intestinales et cutanées13. Il est également utilisé pour se gargariser lors d'infections bactériennes de la bouche et de la gorge14. Il a été rapporté que cette espèce contient des composés naturels connus sous le nom de diarylheptanoïdes avec différentes activités pharmacologiques, notamment anti-inflammatoires, anti-grippales et hépatoprotectrices. Bien que Sajid et al.15 et Kim et al.16 aient rapporté que les activités hépatoprotectrices des espèces étroitement apparentées, Alnus nitida et Alnus japonica, respectivement, cette activité n'a pas encore été rapportée dans les extraits d'A. incana.

Récemment, les scientifiques ont de plus en plus étudié les plantes médicinales contenant d'abondants composés phytochimiques chélatants naturels à haute teneur en phénols et à puissante activité antioxydante pour les utiliser pour l'élimination du fer chez les patients thalassémiques17,18. Par conséquent, cette étude a examiné les activités hépatoprotectrices, chélatrices du fer, antioxydantes, anti-inflammatoires et anti-apoptotiques possibles de l'extrait total de méthanol et de la fraction butanol des feuilles d'Alnus incana sur l'hépatotoxicité médiée par une surcharge en fer chez le rat. Nous avons également identifié les composants bioactifs dans les deux extraits à l'aide d'une analyse par chromatographie liquide ultra-performante-ionisation par électrospray-spectrométrie de masse à temps de vol quadripolaire (UPLC-ESI-QTOF-MS).

L'analyse phytochimique de l'extrait total a montré la présence de tanins, de composés phénoliques, de flavonoïdes, d'alcaloïdes, de saponines, de coumarines, de terpénoïdes, d'anthraquinones et de β-cyanines (tableau 1).

Le butanol et les extraits totaux ont révélé une inhibition dose-dépendante de l'activité du 2,2-diphényl-1-picrylhydrazyle (DPPH) avec des valeurs de concentration inhibitrice demi-maximale (CI50) de 0,015 et 7,55 µg/ml, respectivement. D'autre part, la CI50 dans les fractions d'éther de pétrole et de chlorure de méthylène était de 229 et 29,06 µg/ml, respectivement. Toutes les concentrations de l'extrait total et de la fraction butanol ont inhibé de manière significative les radicaux libres par rapport aux fractions de chlorure de méthylène et d'éther de pétrole (P <0, 05) (Fig. 1). Par conséquent, nous avons évalué les effets d'amélioration potentiels de l'extrait total d'Alnus incana et de la fraction butanol contre l'hépatotoxicité induite par la surcharge en fer chez les rats mâles albinos.

Activité de piégeage du DPPH de différents extraits d'A. incana par rapport à la rutine standard. Les données sont exprimées en moyenne ± SEM de trois expériences. a Significativement différent de l'extrait d'éther de pétrole, b Significativement différent de l'extrait de chlorure de méthylène.

La teneur totale en phénols et en flavonoïdes de l'extrait total s'est avérée être de 125,88 ± 10,5 mg d'équivalent d'acide gallique (GAE) / g et de 122,4 ± 11,5 mg d'équivalent de catéchine (CE) / g respectivement, tandis que celle de la fraction butanolique était de 245 ± 18,5 GAE / g et 100 ± 9,8 mg CE / g, respectivement (tableau 2).

Cinquante et quarante-trois composés polyphénoliques ont été identifiés dans l'extrait total d'A. incana et la fraction de butanol, respectivement, y compris les flavonoïdes (35, 29), les acides phénoliques (8,7), les stilbènes (1, 1), la coumarine (2, 2) et les diarylheptanoïdes (4, 4), respectivement (tableau 3). Les flavonoïdes comprenaient des aglycones et des glycosides O ou C de flavonols, de flavones, d'isoflavones, de flavanones, de chalcones et d'anthocyanidines. Les stilbènes, les chalcones, les anthocyanidines et les acides phénoliques représentaient les classes de concentration la plus élevée (800,38 %, 247,81 %, 247,29 %, 242,39 % et 101,49 %, respectivement) dans la fraction butanol par rapport à l'extrait total. De plus, le daidzéine-8-C-glucoside, la malvidine-3-glucoside et l'orégonine étaient les composés les plus abondants dans la fraction butanol par rapport à l'extrait total calculé à partir de la surface du pic (tableau 3).

Les flavonoïdes identifiés à partir de l'extrait total d'A. incana et de la fraction de butanol comprenaient la quercétine, la myricétine, la baicaline, la baicaléine, l'apigénine, la naringénine, la puérarine et la malvidine-3-glucoside, qui ont été identifiés à partir de leurs spectres de masse en examinant la base de données de la bibliothèque et la littérature disponible (Figure Suppl. 1).

Pendant toute la période expérimentale, aucun signe de toxicité aiguë et de mortalité n'a été observé à des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg de poids corporel (pc). Par conséquent, la dose de fraction de butanol a été choisie à 100 mg/kg pc pour des études ultérieures.

Le groupe surchargé en fer a révélé une diminution substantielle (P <0,05) des taux d'albumine et de protéines totales et une augmentation marquée (P <0,05) des taux de bilirubine totale, d'aspartate aminotransférase (AST) et d'alanine aminotransférase (ALT) par rapport à leurs témoins (tableau 4). Le traitement avec les extraits et le médicament de référence a nettement (P < 0,05) élevé les niveaux d'albumine et de protéines totales et significativement (P < 0,05) a diminué le niveau de bilirubine totale, les activités ALT et AST par rapport à celui des rats surchargés de fer. En outre, l'extrait de butanol a montré des niveaux sensiblement plus élevés des paramètres mentionnés ci-dessus que les rats de référence traités avec le médicament.

Le groupe surchargé en fer a révélé une teneur en fer sérique et hépatique considérablement plus élevée que le groupe témoin (P < 0,05). Cependant, l'administration de l'extrait total, de la fraction butanol et de la déféroxamine aux rats surchargés de fer a significativement diminué ces paramètres par rapport au groupe surchargé (P < 0,05). Le taux de fer sérique chez les rats traités à l'extrait de butanol était nettement inférieur à celui des rats traités à l'extrait total (P <0, 05) sans aucune différence significative (P> 0, 05) par rapport aux taux des rats de référence traités au médicament. Le traitement à l'extrait de butanol a significativement diminué la teneur en fer hépatique par rapport à ceux traités avec l'extrait total et le médicament de référence (P < 0,05) (Fig. 2a et b).

Teneur en fer hépatique (a), taux de fer sérique (b), GSH (c), MDA (d), TNF-α (e) et taux de caspase-3 (f) parmi différents groupes expérimentaux. C : Groupe témoin, Surcharge en fer : Groupe surcharge en fer, Surcharge en fer + T : Surcharge en fer + groupe traité avec l'extrait total, Surcharge en fer + B : Surcharge en fer + groupe traité avec la fraction butanol, Surcharge en fer + D : Surcharge en fer + groupe traité avec la déféroxamine. Les résultats sont exprimés en moyenne ± SEM (n = 6 rats/groupe). asignificativement différent du groupe témoin, bsignificativement différent du groupe surchargé en fer, csignificativement différent du groupe surchargé en fer + groupe B, non différent du groupe surchargé en fer + groupe D.

L'administration de fer a considérablement augmenté (P < 0,05) la teneur hépatique en malondialdéhyde (MDA) et réduit simultanément la teneur hépatique réduite en glutathion (GSH) par rapport à leurs témoins normaux. Alors que le traitement avec les extraits et le médicament de référence a considérablement réduit la teneur en MDA et augmenté la teneur en GSH par rapport aux rats traités au fer (P < 0,05). La réduction du niveau de MDA était nettement plus élevée dans l'extrait au butanol que dans l'extrait total. Au contraire, le traitement avec l'extrait de butanol n'a pas montré de différence significative (P > 0,05) dans le taux de GSH par rapport au groupe témoin (Fig. 2c et d).

La surcharge en fer a augmenté de manière significative le niveau de TNF-α hépatique et l'activité de la caspase-3 par rapport à leurs valeurs témoins (P <0, 05) (Figs. 2e et f). À l'inverse, l'administration de l'extrait total, de la fraction butanol et du médicament de référence à des animaux surchargés en fer a considérablement réduit ces paramètres par rapport aux rats surchargés (P < 0,05). Les rats traités avec l'extrait total présentaient un niveau de TNF-α et une activité caspase-3 significativement (P < 0,05) inférieurs à ceux des rats traités avec la fraction butanol.

Les coupes de foie des rats témoins présentaient une architecture histologique normale. Le foie était constitué de la veine centrale avec des plaques hépatiques régulières séparées par des sinusoïdes hépatiques. Chaque plaque hépatique contenait de grands hépatocytes polygonaux avec des noyaux centraux, arrondis et vésiculaires (Fig. 3a). Cependant, les rats surchargés de fer présentaient des lésions hépatiques graves, notamment une dilatation et une congestion de la veine centrale et des sinusoïdes hépatiques, des cordons hépatiques désorganisés, une dégénérescence hépatocellulaire avec vacuolisation cytoplasmique, des dépôts de fer jaune-brun, une infiltration de cellules inflammatoires entre les hépatocytes et dans la zone porte ainsi que la dilatation et la congestion de la veine porte (Fig. 3b – f). À l'inverse, les groupes cotraités ont révélé une atténuation marquée de la lésion hépatique induite par la surcharge en fer. Les rats surchargés en fer cotraités avec l'extrait total d'Alnus incana ont présenté une amélioration remarquable de la structure histologique avec une légère dilatation et congestion de la veine centrale et une légère dégénérescence hépatocellulaire (Fig. 3g). Les coupes de foie du groupe IV présentaient un parenchyme hépatique apparemment normal avec seulement une légère dilatation et congestion de la veine centrale et une légère dégénérescence hépatocellulaire (Fig. 3h). En revanche, la co-administration avec la déféroxamine a nettement restauré le parenchyme hépatique avec des cordons hépatiques disposés de manière droite, une dilatation modérée et une congestion de la veine centrale ainsi qu'une légère dégénérescence hépatocellulaire et une vacuolisation cytoplasmique (Fig. 3i).

Photomicrographies représentatives de coupes de tissus hépatiques de différents groupes expérimentaux (H&E, × 400) : (a) Groupe témoin présentant une architecture histologique normale du tissu hépatique avec veine centrale (CV) et plaques hépatiques régulières (flèche) séparées par des sinusoïdes hépatiques (pointe de flèche) (b :f) dégénérescence cellulaire avec vacuolisation cytoplasmique (flèche blanche), dépôts de fer jaune-brun (flèche jaune), infiltration de cellules inflammatoires entre les hépatocytes (cercle) et dans la zone porte (tête de flèche jaune) avec dilatation et congestion de la veine porte (PV). ( g: i ) Groupes cotraités (III, IV et V) démontrant une atténuation marquée de la lésion hépatique induite par la surcharge en fer accompagnée d'une diminution de l'accumulation de fer (flèche jaune). ( g ) Groupe surchargé de fer cotraité avec un extrait total d'Alnus incana présentant une amélioration remarquable de la structure histologique avec une légère dilatation et congestion de la veine centrale (étoile) et une légère dégénérescence hépatocellulaire (flèche blanche). ( h ) Groupe surchargé de fer cotraité avec un extrait de butanol d' Alnus incana révélant un parenchyme hépatique apparemment normal avec seulement une légère dilatation et congestion de la veine centrale (étoile) et une légère dégénérescence hépatocellulaire (flèche blanche). (i) Le groupe surchargé de fer cotraité avec de la déféroxamine a nettement restauré le parenchyme hépatique avec des cordons hépatiques disposés de manière droite (tête de flèche), une dilatation modérée et une congestion de la veine centrale (étoile) ainsi qu'une légère dégénérescence hépatocellulaire et une vacuolisation cytoplasmique (flèche blanche).

Nos résultats (Tableau 5) ont montré que le score de lésion histopathologique le plus élevé était observé dans le groupe surchargé en fer (II). En revanche, les groupes cotraités (III, IV et V) ont révélé une réduction marquée de tous les scores de lésions microscopiques.

Une coloration prussienne a été réalisée pour visualiser la distribution des dépôts de fer dans les coupes de tissu hépatique et confirmer la variation entre les différents groupes expérimentaux. Les coupes de foie du groupe témoin ne présentaient aucun dépôt de fer (Fig. 4a). À l'inverse, le pigment bleu représentait les dépôts de fer dans le cytoplasme des hépatocytes, de l'interstitium et de la zone porte dans les autres groupes traités (Fig. 4b – m). L'accumulation de fer hépatique la plus élevée a été observée chez les rats surchargés de fer (Fig. 4b – d) avec un pourcentage de surface moyen (33, 92 ± 0, 57, Fig. 4n) par rapport aux autres groupes co-traités (Fig. 4e – m). Alors que le traitement avec l'extrait total (Fig. 4e – g) et butanolique (Fig. 4h – j) ainsi que la déféroxamine (Fig. 4k – m) a nettement (P <0, 05) atténué l'accumulation de fer hépatique avec une surface moyenne% (21, 25 ± 0, 78, 18, 33 ± 0, 59 et 22, 59 ± 0, 47, respectivement, Fig. 4n).

Photomicrographies représentant la distribution (a–m) et la quantification (n) des dépôts de fer colorés au bleu de Prusse dans les coupes de tissus hépatiques de différents groupes. (a) Groupe témoin, (b:d) Groupe surchargé de fer, (e:g) Groupe surchargé de fer co-traité avec de l'extrait total d'Alnus incana, (h:j) Groupe surchargé de fer co-traité avec de l'extrait butanolique et (k:m) Groupe surchargé de fer co-traité avec de la déféroxamine. (a,b,e,h,k : × 100) (c,f,i,l : fort grossissement de la zone centrale, × 400) (d,g,j,m : fort grossissement de la zone portale, × 400). ( n ) Quantification du pourcentage de surface positive au bleu de Prusse dans le tissu hépatique de rats. Les résultats sont exprimés en moyenne ± SEM asignificativement différent du contrôle, bsignificativement différent du groupe surchargé en fer, csignificativement différent du groupe surchargé en fer + groupe B, non différent du groupe surchargé en fer + groupe D.

Les coupes de foie du groupe surchargé en fer (Fig. 5b) ont montré une immunoréactivité positive plus forte pour la caspase 3 que le groupe témoin (Fig. 5a). Alors que le groupe surchargé en fer cotraité avec l'extrait total ou la fraction butanol ou la déféroxamine a révélé une immunoréactivité modérée de la caspase 3 par rapport au groupe II (Fig. 5c – e, respectivement).

Photomicrographies de coupes de foie colorées à la caspase 3 de rats dans les différents groupes expérimentaux (× 400). (a) Groupe témoin, (b) Groupe surchargé en fer, (c) Groupe surchargé en fer co-traité avec de l'extrait total d'Alnus incana, (d) Groupe surchargé en fer co-traité avec du butanol et (e) Groupe surchargé en fer co-traité avec de la déféroxamine.

Les coupes de foie du groupe surchargé en fer (Fig. 6b) présentaient une immunoréactivité positive plus élevée pour NF-κB que le groupe témoin (Fig. 6a). À l'inverse, le groupe surchargé de fer cotraité avec l'extrait total (groupe III) ou la fraction butanol (groupe IV) ou la déféroxamine (groupe V) a révélé une immunoréactivité NF-κB plus douce que le groupe II (Fig. 6c – e, respectivement).

Photomicrographies de coupes de foie colorées au NFκB de rats dans les différents groupes expérimentaux (× 400). (a) Groupe témoin, (b) Groupe surchargé en fer, (c) Groupe surchargé en fer co-traité avec de l'extrait total d'Alnus incana, (d) Groupe surchargé en fer co-traité avec du butanol et (e) Groupe surchargé en fer co-traité avec de la déféroxamine.

Les résultats actuels ont révélé que le taux de fer hépatique était significativement corrélé avec le TNF-α hépatique, la caspase-3, le MDA, le taux de fer sérique, l'ALT, l'AST et le taux de bilirubine totale, où r = 0,813**, 0,833**, 0,798**, 0,823**, 0,845**, 0,813** et 0,910** respectivement. En revanche, une corrélation négative significative a été observée entre la teneur en fer hépatique et la teneur en GSH hépatique, l'albumine sérique et les protéines sériques totales où r = − 0,798** − 0,87** et − 0,869** respectivement (**P < 0,01). De même, le taux de fer sérique était significativement corrélé avec le TNF-α hépatique, la caspase-3, le MDA, l'ALT, l'AST et le taux de bilirubine totale, où r = 0,791**, 0,750**, 0,933**, 0,792**, 0,786** et 0,865** respectivement. De plus, le taux de fer sérique était corrélé négativement avec le GSH hépatique, l'albumine sérique et les protéines totales où r = − 0,798 **, − 0,830 ** et − 0,779 **, (** P < 0,01).

Le fer, un microélément essentiel, a plusieurs rôles vitaux dans les organismes vivants19,20. Cependant, une surcharge en fer, due à un empoisonnement, à des maladies et à des conditions pathologiques, peut induire un dysfonctionnement de plusieurs organes, y compris des lésions hépatiques21. Les chélateurs du fer actuellement utilisés, tels que la défériprone, la déféroxamine et le déférasirox, provoquent plusieurs effets secondaires indésirables, notamment l'agranulocytose, la neutropénie, des troubles gastro-intestinaux et une insuffisance hépatique ou rénale9,10. Ces inconvénients des agents chélateurs du fer actuels mettent en évidence l'innovation pour des interventions pharmacologiques alternatives et sûres. Ebrahimzadeh et al.18 ont montré que des extraits de plantes à haute teneur en composés phénoliques pouvaient agir comme chélateurs ou adjuvants pour traiter la surcharge en fer. Par conséquent, ici, nous avons évalué les potentiels antioxydant, chélateur du fer, anti-inflammatoire et anti-apoptotique de l'extrait de méthanol de feuilles d'Alnus incana et de sa fraction butanol contre l'hépatotoxicité induite par une surcharge en fer.

Nos résultats ont indiqué qu'un apport excessif en fer augmentait les niveaux de fer sérique et hépatique, accompagné d'altérations significatives de la fonction hépatique et de la peroxydation lipidique. Par la suite, cela a entraîné des mécanismes de défense antioxydants déficients et une apoptose des tissus hépatiques. Ces résultats concordent avec Badria et al.22 et Al-Basher23.

Sur la base de nos résultats, les rats surchargés en fer ont révélé des activités enzymatiques ALT et AST sériques et des taux de bilirubine totale significativement élevés, mais une albumine sérique et des protéines totales inférieures, conformément à Al-Basher23. De plus, la teneur en fer hépatique était significativement corrélée avec le taux sérique hépatique d'ALT, d'AST et de bilirubine totale, où r = 0,845**, 0,813**, 0,910**, respectivement (**P < 0,01). Alors que la teneur en fer hépatique était négativement corrélée à l'albumine sérique et aux protéines sériques totales où r = − 0,87 ** et − 0,869 **, respectivement (** P < 0,01). Ces résultats ont été accompagnés d'une augmentation significative de la surface moyenne (33,92 ± 0,57) de l'accumulation de fer hépatique ainsi que de graves altérations histopathologiques sous forme de dilatation et de congestion de la veine centrale et des sinusoïdes hépatiques, de cordons hépatiques désorganisés, de dégénérescence hépatocellulaire avec vacuolisation cytoplasmique et d'infiltration de cellules inflammatoires. Ces résultats sont cohérents avec Jahanshahi et al.24 et Wang et al.25. L'élévation substantielle de la fonction hépatique indique une lésion hépatique, qui affecte par la suite la fonction de transport des hépatocytes, et une fuite, entraînant la libération d'ALT et d'AST26,27. De plus, ces altérations histopathologiques pourraient affecter les fonctions hépatiques et induire une hypoalbuminémie et une hypoprotéinémie. De plus, une teneur excessive en fer provoque un dysfonctionnement important des hépatocytes, entraînant l'échec de l'absorption, de la conjugaison, de l'excrétion normales et l'augmentation subséquente du taux de bilirubine totale28.

Cependant, l'administration des deux extraits a nettement réduit les niveaux d'activités AST, ALT et de bilirubine totale et a augmenté les niveaux d'albumine et de protéines totales par rapport aux rats surchargés en fer. Dans le groupe traité à l'extrait de butanol, les paramètres ont été restaurés dans leurs plages normales, accompagnés d'une réduction marquée du pourcentage moyen de surface des dépôts de fer hépatiques avec une structure de parenchyme hépatique significativement améliorée. Ces résultats suggèrent le puissant effet antioxydant des deux extraits, comme en témoigne la mesure de l'activité de piégeage des radicaux libres (Fig. 1). Ces effets antioxydants pourraient être dus à la présence de flavonoïdes et de polyphénols dans ces extraits, qui peuvent stabiliser et maintenir l'intégrité de la membrane cellulaire du foie, stimuler la régénération des hépatocytes, atténuer et réparer les tissus endommagés, et par la suite améliorer l'activité enzymatique du foie et la synthèse des protéines hépatocellulaires29,30. De plus, l'administration de butanol a considérablement réduit la teneur en fer hépatique par rapport à ceux traités avec l'extrait total et le médicament de référence, ce qui suggère qu'il a une meilleure activité de chélation du fer que l'extrait total chez les rats surchargés en fer.

Les profils phytochimiques de l'extrait total d'A. incana et de la fraction de butanol ont été identifiés à l'aide de l'analyse UPLC-ESI-QTOF-MS. Les données ont montré que l'extrait total et la fraction butanol étaient riches en divers polyphénols et diarylheptanoïdes.

L'activité de chélation du fer la plus élevée de la fraction butanol pourrait être attribuée à la plus grande abondance de daidzéine-8-C-glucoside, de malvidine-3-glucoside et d'orégonine dans cette fraction que dans l'extrait total (tableau 3). Il a été rapporté que les composés susmentionnés présentaient une activité de chélation du fer via différents mécanismes d'action31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42. De plus, les flavonoïdes sont la principale classe de constituants identifiée dans les extraits d'A.incana et peuvent chélater les métaux plus efficacement que les autres polyphénols, ce qui suggère qu'ils peuvent être utilisés pour traiter potentiellement une surcharge en fer. Selon Wang et al.42, les flavonoïdes combattent l'accumulation de fer par trois mécanismes principaux : (1) réduire indirectement la saturation en fer via de multiples protéines et voies, telles que la ferritine et l'hepcidine ; (2) chélatant le fer pour diminuer l'accumulation de fer, ce qui diminue directement la saturation en fer via des sites de liaison, tels que la structure 6, 7-dihydroxy, le catéchol à cycle B et la double liaison 2, 3. Il a également été rapporté que la baicaline, la baicaléine et la quercétine présentent une activité significative de chélation du fer; (3) résistance à l'oxydation pour diminuer les dommages oxydatifs dus à la surcharge en fer en réagissant avec les radicaux anions superoxydes pour empêcher l'initiation des radicaux libres, en supprimant la réaction de Fenton pour empêcher la génération de radicaux hydroxyle et en réagissant avec les groupes de peroxydation lipidique pour empêcher la peroxydation lipidique. Cet effet peut être dû à des quantités plus élevées de polyphénols dans l'extrait au butanol que dans l'extrait total (tableau 2). Les polyphénols exercent leurs activités antioxydantes par différents mécanismes, notamment les potentiels de piégeage des radicaux libres et la liaison du fer. En général, les métaux de transition impliquant le fer favorisent la production de radicaux sans oxygène, réduisent le peroxyde et interagissent avec les anions superoxyde, entraînant un stress oxydatif. Il a été découvert que les polyphénols possèdent des capacités de liaison au fer ; ces activités sont principalement dues à la présence de groupes comme le catéchol et le galloyle. En outre, certaines recherches ont révélé que la structure 6,7-dihydroxy, le catéchol du cycle B, les groupes galloyle, la double liaison 2,3 et les groupes 3- et 5-hydroxyliques en coexistence avec le groupe 4-céto sont liés aux capacités de chélation, par conséquent, ils méritent d'être considérés comme des sites de liaison du fer42.

Dans cette étude, une teneur excessive en fer hépatique a induit une élévation substantielle (P ˂ 0,05) de la teneur hépatique en MDA ainsi qu'une diminution marquée (P ˂ 0,05) du taux de GSH hépatique dans les groupes surchargés en fer par rapport aux groupes témoins. Ces résultats indiquent un stress oxydatif via une augmentation de la peroxydation lipidique, une formation excessive de radicaux libres et un mécanisme antioxydant déficient, ce qui entraîne par la suite un dysfonctionnement hépatique et une fuite d'enzymes hépatiques. Papanikolaou et Pantopoulos45 ont montré qu'un excès de fer crée des radicaux libres, qui induisent des dommages aux macromolécules cellulaires et potentialisent la mort cellulaire. Nos résultats suggèrent une corrélation significative entre la teneur en fer hépatique et le taux de MDA (r = 0,798**) et une corrélation négative entre la teneur en fer hépatique et la teneur en GSH (r = − 0,798**). À l'inverse, le traitement avec l'extrait total et la fraction de butanol a atténué le stress oxydatif induit, comme en témoigne une élévation marquée (P ˂ 0,05) de la teneur en GSH et une baisse significative (P ˂ 0,05) du niveau de MDA par rapport aux rats surchargés de fer. Ces résultats pourraient être attribués aux antioxydants présents dans les deux extraits. L'extrait de butanol a révélé des effets antioxydants plus importants que l'extrait total. Comme cette fraction contient une teneur en polyphénols plus élevée (245 mg GAE/g) que l'extrait total (126 mg GAE/g, Tableau 2), l'activité antioxydante est corrélée à la concentration en polyphénols46. Les polyphénols naturels sont de puissants antioxydants car ils peuvent piéger les radicaux libres, chélater les métaux, convertir les produits d'oxydation primaires en molécules non radicalaires, briser la chaîne pour empêcher la perte continue d'hydrogène des substrats et réguler les enzymes antioxydantes47.

Notre étude a confirmé que l'apoptose induite par la surcharge en fer se manifestait par une puissante immunoréactivité de la caspase 3 avec une activité de la caspase 3 hépatique nettement (P ˂ 0, 05) élevée. Celle-ci était sensiblement corrélée avec la teneur hépatique en fer. Des recherches antérieures ont démontré qu'un excès de fer induit un stress oxydatif qui, à son tour, endommage la membrane mitochondriale interne et déclenche l'ouverture des pores mitochondriaux. En conséquence, l'adénosine triphosphate (ATP) est épuisée et le cytochrome c est libéré dans le cytosol qui active ensuite la caspase 3 et induit la mort cellulaire8,48. L'activation de la caspase 3, un médiateur crucial de l'apoptose, provoque la fragmentation de l'ADN et la condensation apoptotique de la chromatine dans les cellules49. Par conséquent, un excès de fer favorise la nécrose ou l'apoptose des cellules hépatiques, seul ou en combinaison avec le stress oxydatif48. De plus, nos résultats ont démontré que l'inflammation est un autre mécanisme possible d'hépatotoxicité induite par la surcharge en fer, car le groupe de surcharge en fer a révélé une activité hépatique TNF-α significativement plus élevée (P ˂ 0, 05) accompagnée d'une forte expression immunohistochimique de NF-κB. Handa et al.50 ont rapporté qu'une supplémentation excessive en fer induit un stress oxydatif dans les cellules hépatiques, initiant à la fois des médiateurs inflammatoires et immunitaires ainsi qu'une lésion de ballonnement hépatocellulaire, ce qui entraîne le pronostic d'une stéatohépatite non alcoolique. Le TNF-α, une cytokine multifonctionnelle, est crucial pour divers mécanismes physiologiques et pathologiques, notamment l'inflammation, l'apoptose et la nécrose51. De plus, le TNF-α active les voies de signalisation du NF-κB en activant les récepteurs de type péage, ce qui entraîne une expression immunohistochimique accrue du NF-κB52,53. L'activation de NF-κB peut initier et réguler l'expression d'une série de cytokines inflammatoires impliquées dans l'inflammation54,55. De plus, NF-κB est régulé par la génération excessive de ROS et de nombreuses cytokines, dont l'interleukine-1 bêta56. Nos résultats ont démontré que les deux extraits ont de puissantes activités anti-inflammatoires et anti-apoptotiques se manifestant par une légère immunoréactivité de NF-κB, une expression immunitaire modérée de la caspase 3 avec des activités de TNF-α et de caspase 3 hépatiques sensiblement (P ˂ 0,05) inférieures à celles du groupe surchargé en fer. Cela pourrait être attribué à la puissante capacité antioxydante de ces extraits, ainsi qu'à leur capacité à chélater et à inhiber la teneur en fer hépatique. De plus, l'extrait total présentait des activités anti-inflammatoires et anti-apoptotiques plus élevées que l'extrait de butanol, probablement en raison des effets synergiques de plusieurs composés polyphénoliques, notamment les acides phénoliques, les flavonoïdes, les stilbènes, les coumarines, les lignines et les tanins, qui présentent des activités anti-inflammatoires et anti-apoptotiques57,58,59,60,61,62. En outre, d'autres classes, à savoir les saponines, les terpénoïdes, les anthraquinones et les diarylheptanoïdes, présentant des activités similaires63,64,65,66 ont également été détectées dans cet extrait (tableau 1).

Nos résultats indiquent que le traitement à la déféroxamine diminue de manière significative la teneur en fer sérique et hépatique et les biomarqueurs hépatiques (AST et ALT), conformément à Mansi et al.20, Jahanshahi et al.24 et Wang et al.25. De plus, ce traitement a réduit de manière significative les niveaux élevés de MDA, de TNF-α et de caspase-3 et a augmenté la teneur en GSH, conformément à Wang et al.25. De plus, la déféroxamine a considérablement atténué le dépôt de fer hépatique, amélioré les lésions hépatiques et diminué l'immunoréactivité de la caspase-3 et du NF-κB induite par la surcharge en fer, ce qui concorde avec les observations de Jahanshahi et al.24 et Wang et al.25. Ces résultats sont attribués à sa puissante activité chélatrice. Heli et al.67 ont rapporté que les chélateurs du fer pouvaient diminuer le stress oxydatif en éliminant l'excès de fer des tissus cibles.

Notre étude a démontré que les extraits totaux et butanol d'Alnus incana pouvaient nettement chélater le fer excessif et améliorer l'hépatotoxicité induite par la surcharge en fer chez le rat en réduisant la teneur en fer sérique et hépatique, les activités des biomarqueurs hépatiques, en diminuant le stress oxydatif, en inhibant l'inflammation et l'apoptose, entraînant une teneur significativement plus élevée en albumine sérique, en protéines totales et en bilirubine totale, et une activité antioxydante endogène améliorée. De plus, ils peuvent atténuer les altérations histopathologiques et histochimiques induites par la surcharge en fer en raison de leur contenu phytochimique. Ces résultats suggèrent que les deux extraits pourraient représenter un nouveau traitement pour l'hépatoxicité induite par la surcharge en fer et d'autres conditions pathologiques caractérisées par une surcharge hépatique en fer, y compris la thalassémie et l'anémie falciforme.

Tous les produits chimiques étaient de haute qualité analytique et obtenus auprès de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, USA). La déféroxamine a été achetée auprès de Novartis Pharma AG (Bâle, Suisse).

Les feuilles d'Alnus incana (L.) Moench ont été récoltées avec l'autorisation du jardin de recherche Al Zoharia conformément aux directives institutionnelles, nationales et internationales. Le Dr Mamdouh Shokry, botaniste au Jardin de recherche Al Zoharia au Caire, en Égypte, a validé et authentifié le matériel végétal. Un spécimen de référence a été déposé à l'herbier du Laboratoire de Pharmacognosie, Faculté de Pharmacie (Filles), Université Al-Azhar sous le numéro (AR-2016).

Le matériel végétal séché à l'air (1 kg) a été extrait en le faisant macérer soigneusement avec du méthanol à 100 % (3 x, 3 L) et filtré sur du papier filtre (Whatman n° 1). Le filtrat recueilli a été séché sous vide (45°C) par un évaporateur rotatif pour obtenir l'extrait total. Ensuite, 350 g de l'extrait total ont été mis en suspension dans de l'eau distillée, puis successivement fractionnés à l'aide de solvants à gradient de polarité, dont l'éther de pétrole, le chlorure de méthylène et le n-butanol. Les fractions ont été filtrées et évaporées par un évaporateur rotatif en utilisant une température appropriée pour obtenir les fractions d'éther de pétrole (60 g), de chlorure de méthylène (220 g) et de n-butanol (12 g).

Nous avons effectué des tests qualitatifs pour détecter les différentes classes phytochimiques dans les extraits totaux et butanol des feuilles d'Alnus incana, selon68.

Le contenu phénolique total a été déterminé selon la procédure de Folin-Ciocalteu69. La teneur totale en flavonoïdes a été quantifiée à l'aide de la pharmacopée d'État de l'URSS70.

UPLC-ESI-QTOF-MS est une technique sophistiquée et sensible pour identifier qualitativement et quantitativement les métabolites secondaires des plantes. Une technique ESI négative a été appliquée pour détecter les différents phytoconstituants dans l'extrait total d'A. incana et la fraction butanol.

L'extrait total d'A. incana et la fraction de butanol (100 mg) ont été dissous dans 2 mL de méthanol : acétonitrile : eau (1:1:2) au vortex pendant 2 min et aux ultrasons pendant 10 min. Après centrifugation pendant 10 min à 10 000 tr/min, la solution a été diluée pour atteindre une concentration finale de 2,5 µg/µL. Ensuite, 10 µL ont été utilisés pour l'injection en mode négatif. Les molécules ont été séparées à l'aide d'un système Axion AC (Kyoto, Japon) relié à un système d'échantillonneur automatique avec une précolonne à disque filtrant en ligne (0,5 µm × 3 mm, Phenomenex, États-Unis) et une colonne Xbridge C18 (3,5 µm × 2,1 mm × 50 mm) (Waters Corporation, Milford, MA, États-Unis) maintenue à 40 °C et un débit de 300 μL/min. L'élution par gradient a été appliquée en utilisant la phase mobile, qui consiste en 5 mM de formiate d'ammonium dans 1 % de méthanol (pH = 8) et 100 % d'acétonitrile. Le système Triple TOF™ 5600 + équipé d'une source Duo Spray™ fonctionnant en mode ESI (AB SCIEX, Concord, Canada) a été utilisé pour l'analyse MS. Après chaque balayage, les 15 ions les plus intenses ont été sélectionnés pour obtenir les spectres de fragmentation MS/MS. Les analytes cibles ont été reconnus en mettant en relation les données LC/MS avec la base de données de référence (ReSpect négatif, 1573 enregistrements) et les composés précédemment publiés71.

Le potentiel de piégeage des radicaux libres des extraits avait été évalué par la méthode décrite par72. La CI50 pour tous les extraits a été déterminée par analyse probit73.

Soixante rats mâles Wistar (210–230 g) ont été obtenus auprès de l'animalerie de l'Organisation nationale pour le contrôle et la recherche des médicaments. Ils ont été conservés dans des conditions environnementales standard comprenant un cycle lumière/obscurité régulier (12/12 h), une température ambiante de 25 °C ± 1 °C et une humidité relative de 50 % ± 4 %. Après s'être acclimatés pendant une semaine sous un cycle de lumière naturelle avec une ventilation adéquate, ils ont été nourris avec un régime de granulés standard et ont eu un accès illimité à l'eau.

Trente rats ont été également répartis en cinq groupes (6 rats/groupe). Tous les groupes ont reçu par voie orale des doses croissantes (125, 250, 500 et 1000 mg/kg pc) de la fraction butanol. Le groupe ayant reçu le véhicule seul a servi de témoin normal. Au bout d'une heure, les rats ont été observés individuellement pour toute altération anormale du comportement, telle que somnolence, agitation, convulsions, convulsions et autres symptômes de toxicité et de mortalité. Ensuite, ils ont été surveillés par intermittence toutes les 24 h pour tout symptôme de toxicité aiguë pendant 14 jours74.

Tous les protocoles expérimentaux ont été approuvés par le Comité institutionnel de protection et d'utilisation des animaux (IACUC) de la Faculté de médecine vétérinaire de l'Université du Caire (n° d'approbation : Vet Cu 2009 2022484) et conformes aux directives des National Institutes of Health. Toutes les méthodes ont été réalisées conformément aux directives ARRIVE.

Trente rats ont été également répartis en cinq groupes (6 rats/groupe) comme suit :

Les rats du groupe témoin ont été maintenus sur de l'eau distillée.

Les rats du groupe surchargé de fer ont reçu uniformément six injections intramusculaires de 12,5 mg de fer-dextran/100 g pc pendant 30 jours. Pendant ce temps, les rats ont reçu 60 mg de sulfate ferreux/kg pc à l'aide d'une sonde gastrique une fois par jour.

Surcharge en fer + extrait total du groupe Alnus incana Des rats surchargés en fer ont reçu par voie orale l'extrait méthanolique (200 mg/kg pc) selon Sajid et al.15 en utilisant une sonde gastrique une fois par jour pendant un mois.

Groupe surchargé de fer + fraction de butanol Des rats surchargés de fer ont reçu par voie orale une fraction de butanol (100 mg/kg pc) à l'aide d'une sonde gastrique une fois par jour pendant un mois.

Groupe surchargé en fer + médicament de référence (déféroxamine) Rats surchargés en fer injectés par voie intrapéritonéale avec de la déféroxamine (50 mg/kg pc) selon Mirzaei et al.75 une fois par jour pendant un mois.

Après deux mois, des échantillons de sang ont été prélevés dans tous les groupes par ponction du plexus rétro-orbitaire, conservés pendant 15 min et centrifugés pendant 15 min pour séparer le sérum qui a été utilisé pour évaluer les paramètres biochimiques. Après cela, les rats ont été euthanasiés par dislocation cervicale et leurs foies ont été soit stockés pour un dosage biochimique, soit fixés dans du formol tamponné neutre (NBF) à 10 % pour une enquête histopathologique plus approfondie.

Les activités de l'albumine sérique, des protéines totales, de la bilirubine totale, de l'AST et de l'ALT ont été évaluées selon des kits commerciaux achetés auprès de Biodiagnostics, Le Caire, Égypte.

Le niveau de fer sérique a été estimé à l'aide d'un kit commercial acheté auprès de Spectrum Diagnostics, Le Caire, Égypte. Des échantillons de tissu hépatique ont été homogénéisés dans une solution saline froide tamponnée au phosphate, puis la teneur en fer hépatique a été déterminée dans les homogénats comme décrit par Wootton76.

Les homogénats hépatiques ont été utilisés pour estimer le MDA (un biomarqueur de la peroxydation lipidique), le GSH et la concentration totale de protéines sur la base des méthodes décrites par Ohkawa et al.77, Ellman78 et Bradford79, respectivement.

Nous avons dosé l'activité de la caspase-3 et le niveau de TNF-α dans l'homogénat hépatique à l'aide de kits ELISA achetés chez Cusabio, Allemagne.

Les échantillons de tissu hépatique ont été fixés dans du NBF à 10 %, traités dans de l'alcool et du xylène, inclus dans de la paraffine, coupés en sections de 4 µm d'épaisseur avec un microtome manuel et colorés à l'hématoxyline et à l'éosine (H&E), comme indiqué précédemment par Bancroft et Gamble80. Nous avons détecté le dépôt et la distribution du fer en utilisant la coloration au bleu de Prusse selon Sheehan et Hrapchak81. Les sections colorées ont été examinées et photographiées à l'aide d'un appareil photo fixe Olympus.

Le score des lésions hépatiques a été évalué en aveugle dans tous les groupes (6 rats/groupe), et la sévérité des lésions pathologiques a été mesurée comme suit : aucune (−, structure normale), modifications légères (+, < 25 %), modifications modérées (++, 25–50 %), modifications sévères (+++, 51–75 %) et modifications très sévères (++++, > 75 %)44.

Pour l'analyse d'image, cinq sections différentes colorées au bleu de Prusse (× 100) de chaque groupe ont été examinées et ont quantifié le pourcentage de surface (% de surface) des dépôts de fer colorés au bleu de Prusse représentés par la pigmentation bleue à l'aide du programme ImageJ.

Des échantillons de foie de tous les groupes expérimentaux ont été soumis à une immunohistochimie (IHC) en utilisant des anticorps caspase 3 et NF-κB. Les coupes de paraffine ont été fixées sur des lames adhésives, réhydratées, soumises à une récupération d'antigène par chauffage, puis lavées et incubées avec des anticorps polyclonaux primaires contre la caspase 3/CPP32 (forme active, Diagnostic BioSystems) et NFκB-p65 (Elabscience Biotechnology) à une dilution de 1:100 pendant une nuit suivi d'un lavage et d'une incubation avec de la peroxydase de raifort pendant 2 h. Après deux lavages, un kit de diaminobenzidine a été utilisé pour développer l'immunocoloration, et la couleur brune représentait une immunoréactivité positive.

Les résultats obtenus ont été présentés sous forme de moyenne ± erreur standard de la moyenne (SEM). L'ANOVA unidirectionnelle a été utilisée dans l'analyse statistique, qui a été suivie par le test de comparaison multiple de Tukey utilisant SPSS version 21.0. Les valeurs P < 0,05 ont été considérées comme statistiquement significatives. Le coefficient de corrélation a été estimé par régression linéaire selon Abdel-Daim et al.82.

Toutes les données générées ou analysées au cours de cette étude sont incluses dans cet article publié.

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Département de pharmacognosie et des plantes médicinales, Faculté de pharmacie pour filles, Université Al Azhar, Le Caire, Égypte

Fatma Abo-Elghiet, Shaza A. Mohamed & Abeer Temraz

Département de cytologie et d'histologie, Faculté de médecine vétérinaire, Université du Caire, Gizeh, Égypte

Bien qu'AE Yasin

Organisation nationale pour le contrôle et la recherche sur les drogues, Dokki, Le Caire, Égypte

Walid Hamdy El-Tantawy & Samah Fathy Ahmed

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WHT a proposé la conception de l'étude ; conçu les expériences ; analyse statistique effectuée ; FA a effectué l'enquête phytochimique et l'interprétation des données phytochimiques et a rédigé l'article, et SAM a effectué l'enquête phytochimique et l'interprétation des données phytochimiques, SFA a effectué la recherche et les études biochimiques, AT a effectué l'analyse des données et la révision finale, YNAE a effectué les études histopathologiques, histochimiques et immunohistochimiques et a rédigé le manuscrit. Tous les auteurs ont lu, révisé et approuvé la version finale du manuscrit.

Correspondance à Noha AE Yasin.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Abo-Elghiet, F., Mohamed, SA, Yasin, NAE et al. L'effet des extraits d'Alnus incana (L.) Moench dans l'amélioration de l'hépatotoxicité induite par la surcharge en fer chez les rats albinos mâles. Sci Rep 13, 7635 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-34480-6

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Reçu : 14 décembre 2022

Accepté : 02 mai 2023

Publié: 11 mai 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-34480-6

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