Servier renforce sa position de leader de l'inhibition de l'IDH mutante avec un nouvel IDH positif1

Nouvelles fournies par

05 Jun, 2023, 09:00 ET

Partagez cet article

Les données mises à jour de l'étude de phase 3 AGILE montrent une prolongation supplémentaire de la médiane de survie globale à 29,3 mois avec TIBSOVO® (comprimés d'ivosidenib) en association avec l'azacitidine et confirment le bénéfice continu de TIBSOVO en tant que traitement de première ligne de la leucémie myéloïde aiguë (LAM) nouvellement diagnostiquée

L'analyse de l'étude d'expansion de phase 1 identifie les caractéristiques cliniques et moléculaires des patients atteints de LMA avec une réponse exceptionnelle au TIBSOVO

BOSTON, 5 juin 2023 /PRNewswire/ -- Servier, un leader en oncologie engagé à apporter la promesse de demain aux patients que nous servons, a présenté aujourd'hui des données actualisées d'efficacité et de sécurité issues de l'étude mondiale de phase 3 AGILE sur TIBSOVO® (comprimés d'ivosidenib ) en association avec la chimiothérapie azacitidine pour la leucémie myéloïde aiguë (LAM) nouvellement diagnostiquée, et une nouvelle analyse de la réponse au traitement de TIBSOVO, un inhibiteur de l'enzyme muté isocitrate déshydrogénase-1 (IDH1) lors de la réunion annuelle 2023 de l'American Society d'oncologie clinique (ASCO). En tant que première thérapie ciblée spécifique à la mutation IDH1 à démontrer une amélioration de la survie globale (OS) en association avec l'azacitidine par rapport à l'azacitidine plus placebo, TIBSOVO a également été récemment approuvé par la Commission européenne en tant que premier inhibiteur d'IDH1 en Europe.

« Servier dirige la recherche et le développement clinique des inhibiteurs de l'IDH en tant que nouvelle approche thérapeutique pour un large éventail de cancers difficiles à traiter », a déclaré Susan Pandya, MD, vice-présidente du développement clinique et responsable du développement mondial du métabolisme du cancer, oncologie et Immuno-Oncologie, Servier. « Nous sommes heureux de présenter de nouvelles données à l'ASCO qui démontrent davantage les avantages cliniques et de survie significatifs du traitement de première ligne avec TIBSOVO et l'azacitidine pour les patients atteints de LAM avec mutation IDH1.

L'essai AGILE est une étude mondiale de phase 3 en double aveugle contrôlée par placebo de TIBSOVO en association avec l'azacitidine contre l'azacitidine plus un placebo chez des adultes atteints de LAM avec mutation IDH1 non précédemment traitée qui n'étaient pas éligibles pour recevoir une chimiothérapie intensive. TIBSOVO en association avec l'azacitidine a démontré une amélioration de trois fois de la SG médiane (24 mois) par rapport à l'azacitidine plus placebo (7,9 mois) en tant que traitement de première intention de la LAM avec mutation IDH1 (RR : 0,44 ; p = 0,0005). Dans les données de suivi à long terme en date de juin 2022, à un suivi médian de 28,6 mois, la SG médiane était de 29,3 mois (IC à 95 % 13,2, non atteint) pour TIBSOVO en association avec l'azacitidine vs 7,9 mois (IC à 95 % 4,1, 11,3) pour le placebo plus azacitidine (HR 0,42 [0,27, 0,65] ; p unilatéral <0,0001).

Les résultats supplémentaires mis à jour incluent :

"Les mutations IDH1 ont été explorées pour leur lien avec la biologie de la maladie dans divers cancers, et les patients atteints de LAM mutée par IDH1 ont toujours été confrontés à un mauvais pronostic et à des options de traitement limitées s'ils ne sont pas éligibles à une chimiothérapie intensive", a déclaré Stéphane de Botton, MD, PhD, Responsable du Développement de Médicaments dans les Leucémies Aiguës au sein du Service d'Hématologie du Centre de Cancérologie Gustave Roussy. "Ces résultats mis à jour renforcent le bénéfice robuste du traitement de première ligne avec TIBSOVO en association avec l'azacitidine dans l'extension de la survie globale médiane de plus de cinq mois par rapport à l'analyse initiale."

TIBSOVO en association avec l'azacitidine a démontré un profil de sécurité conforme aux données publiées précédemment. Il y a eu moins d'événements de fièvre neutropénique (27,8 % contre 33,8 %) et d'infections (34,7 % contre 51,4 %) avec TIBSOVO en association avec l'azacitidine qu'avec l'azacitidine plus placebo. Les événements indésirables apparus pendant le traitement ont conduit à l'arrêt de TIBSOVO en association avec l'azacitidine ou l'azacitidine plus placebo chez 26,4 % et 25,7 % des patients, respectivement.

L'étude de phase 3 AGILE a été à la base de l'approbation par la FDA de TIBSOVO en association avec l'azacitidine pour la LAM nouvellement diagnostiquée, et les résultats originaux de l'étude ont été publiés dans le New England Journal of Medicine.

De plus, une étude de phase 1 à dose croissante a été menée pour évaluer les caractéristiques cliniques et moléculaires des patients atteints de LAM récidivante/réfractaire avec mutation IDH1 qui ont obtenu une réponse exceptionnelle au traitement par TIBSOVO.

Sur 179 patients atteints de LAM R/R ayant reçu TIBSOVO dans l'étude, 57 (31,8 %) ont obtenu une réponse complète (RC)/RC avec récupération hématologique partielle (RCh). Parmi ceux-ci, 13 patients (22,8 % des répondeurs, 7,3 % de la cohorte) ont obtenu une réponse exceptionnelle, définie comme une durée de réponse CR/CRh (DOCRCRh) sans greffe de cellules souches hématopoïétiques de plus de 12 mois, et huit (14,0 % des répondeurs , 4,5 % de la cohorte) avaient un DOCRCRh de plus de deux ans. Les 13 répondeurs exceptionnels ont tous obtenu une réponse complète, avec un DOCRCRh médian de 43 mois. Aucun patient avec DOCRCRh > 32 mois n'a rechuté.

Les caractéristiques cliniques et moléculaires chez les patients qui ont obtenu une réponse exceptionnelle comprenaient un faible fardeau mutationnel, l'absence de mutations de la voie du récepteur tyrosine kinase (RTK) et de moteurs canoniques de la LMA, et la cooccurrence de mutations associées à l'hématopoïèse clonale semble être associée à une réponse exceptionnelle.

"Avec un taux de survie à cinq ans d'environ 29,5 %, la grande majorité des patients ne répondent pas à la chimiothérapie et évoluent vers une LAM récidivante/réfractaire. De plus, pour jusqu'à 10 % des patients atteints de LAM, la mutation IDH1 contribue au développement de la leucémie aiguë », a déclaré Eytan Stein, MD, chef du service de leucémie et directeur du programme de développement de médicaments contre la leucémie, division des hémopathies malignes au Memorial Sloan Kettering Cancer Center. "Pour ces raisons, l'identification des caractéristiques des patients susceptibles de répondre à une thérapie ciblée pour la mutation IDH1 par le biais de tests moléculaires est d'une importance significative pour la stratégie de traitement et le pronostic."

TIBSOVO est également approuvé en tant que premier et unique traitement ciblé pour les patients atteints d'un cholangiocarcinome muté IDH1 précédemment traité.

TIBSOVO est actuellement approuvé aux États-Unis en monothérapie pour le traitement des adultes atteints de LAM récidivante ou réfractaire avec mutation IDH1 et en monothérapie ou en association avec l'azacitidine pour les adultes atteints de LAM avec mutation IDH1 nouvellement diagnostiquée âgés de ≥ 75 ans ou qui présentent des comorbidités qui exclure l'utilisation d'une chimiothérapie d'induction intensive. TIBSOVO a récemment été approuvé par la Commission européenne en tant que thérapie ciblée dans deux indications : en association avec l'azacitidine pour le traitement des patients adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM) nouvellement diagnostiquée avec une mutation R132 de l'isocitrate déshydrogénase-1 (IDH1) qui ne sont pas éligibles recevoir une chimiothérapie d'induction standard ; ainsi qu'en monothérapie pour le traitement des patients adultes atteints d'un cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique porteur d'une mutation IDH1 R132 et préalablement traités par au moins une ligne antérieure de traitement systémique. TIBSOVO a également été approuvé aux États-Unis et en Australie pour les patients atteints d'un cholangiocarcinome muté IDH1 précédemment traité. TIBSOVO est également approuvé en Chine[i] pour le traitement des patients adultes atteints de LAM récidivante ou réfractaire qui présentent une mutation IDH1 sensible.

À propos de l'essai NCT03173248 AGILE de phase 3 sur la LMA , chez les adultes atteints de leucémie myéloïde aiguë (LAM) avec mutation IDH1 non préalablement traitée qui ne sont pas candidats à une chimiothérapie intensive (≥ 75 ans ou qui ont des comorbidités qui empêchent l'utilisation d'une chimiothérapie d'induction intensive). Le critère d'évaluation principal de l'étude est la survie sans événement (EFS), définie comme le temps écoulé entre la randomisation et l'échec du traitement, la rechute après une rémission ou le décès quelle qu'en soit la cause, selon la première éventualité. L'échec du traitement est défini comme l'incapacité à obtenir une rémission complète (RC) à la semaine 24.

Les principaux critères d'évaluation secondaires comprenaient le taux de RC, défini comme la proportion de participants qui obtiennent une RC ; la survie globale (SG), définie comme le temps écoulé entre la date de randomisation et la date du décès quelle qu'en soit la cause ; RC et rémission complète avec taux de récupération hématologique partielle (RCh), défini comme la proportion de participants qui obtiennent une RC ou une RCh ; et taux de réponse objective (ORR), défini comme le taux de RC, RC avec récupération hématologique incomplète (RCi) (y compris RC avec récupération plaquettaire incomplète [RCp]), rémission partielle (PR) et état morphologique sans leucémie (MLFS) .

À propos de la leucémie myéloïde aiguë La leucémie myéloïde aiguë (LAM) est la leucémie la plus courante dans la population adulte, affectant 80 % des adultes atteints de leucémie1,2 La LAM se caractérise par une expansion clonale de cellules blastiques immatures dans le sang périphérique et la moelle osseuse, entraînant une érythropoïèse inefficace et insuffisance médullaire.1,3,4 Aux États-Unis, l'incidence est supérieure à 20 000 cas par an, l'âge moyen au moment du diagnostic étant de 65 ans.1 L'incidence mondiale de la LAM a augmenté de 87,3 % entre 1990 et 2017, avec une incidence chez les hommes que chez les femmes.5 Le pronostic global des patients atteints de LAM est médiocre; la survie relative à cinq ans est de 30,5 % (2012-2015).6 En l'absence de traitement, le décès survient généralement dans les mois suivant le diagnostic, secondaire à une infection ou à une hémorragie.2 Même avec les traitements actuels, jusqu'à 70 % des patients âgés de ≥ 65 ans mourront dans l'année suivant le diagnostic.2

À propos de Servier en oncologieServier est un leader mondial en oncologie axé sur la réalisation de progrès thérapeutiques significatifs pour les patients qu'il sert. Gouverné par une fondation à but non lucratif, Servier aborde l'innovation avec une vision à long terme, libre de l'influence des investisseurs et des pressions extérieures pour poursuivre des objectifs monétaires à court terme.

En tant que leader en oncologie, Servier a considérablement accéléré ses investissements dans les cancers difficiles et difficiles à traiter, avec plus de 50 % de sa recherche et développement consacrés à la réalisation d'avancées significatives dans des domaines à fort besoin non satisfait dans l'ensemble de l'oncologie avec un potentiel de changement la vie des patients qu'elle dessert. Dans ces domaines, Servier est le leader de l'inhibition de l'IDH mutant, avec le tout premier inhibiteur de l'IDH mutant approuvé aux États-Unis et dans l'Union européenne, et la société continue de faire progresser la science derrière l'inhibition ciblée de l'IDH mutant dans l'ensemble de son pipeline.

L'engagement de Servier pour le progrès thérapeutique guide sa stratégie de collaboration. Alors que de nombreuses entreprises du secteur réduisent leurs investissements, Servier noue activement des alliances, finalise des acquisitions, conclut des accords de licence et conclut de nouveaux partenariats qui peuvent aider à accélérer l'accès aux thérapies pour les patients dans le besoin. Grâce à l'expertise commerciale, à la portée mondiale, à l'expertise scientifique et à l'engagement envers l'excellence clinique de la société, Servier s'engage à apporter la promesse de demain aux patients qu'elle sert.

Contact presseServierNathan Mellor[email protected]

Divulgations

Ce communiqué contient des informations générales sur le groupe Servier et ses entités (ci-après « Servier et ses sociétés affiliées ») et est uniquement destiné à des fins d'information. L'information est considérée comme fiable; cependant, Servier et ses Affiliés ne font aucune déclaration quant à l'exactitude ou l'exhaustivité des informations contenues dans le présent document ou autrement fournies et n'acceptent aucune responsabilité, contractuelle, délictuelle, par négligence ou autre, si les informations s'avéraient inexactes. ou incomplète à quelque égard que ce soit.

Servier et ses Affiliés n'agissent pas en tant que conseiller du destinataire de ces informations, et la décision finale de procéder à toute transaction appartient uniquement au destinataire de ces informations. Par conséquent, avant de conclure toute transaction envisagée, le destinataire de ces informations doit déterminer, sans se fier à Servier ou à ses Affiliés, les risques et mérites économiques, ainsi que les qualifications et conséquences juridiques, fiscales et comptables, de la transaction et qu'il est en mesure d'assumer ces risques.

Cette déclaration contient également des déclarations prospectives qui sont soumises à divers niveaux d'incertitude et de risque. Les nouveaux médicaments et indications expérimentaux sont soumis à un examen scientifique et médical plus approfondi et à une approbation réglementaire. Leur utilisation n'est pas approuvée par la FDA.

Toute confiance placée dans ce document est faite entièrement au risque de la personne qui place cette confiance. Les informations contenues dans ce document ne constituent ni une offre de vente ni la sollicitation d'une offre pour conclure une transaction.

Le contenu de ce document n'est qu'un résumé, n'est pas complet et n'inclut pas toutes les informations importantes sur Servier et ses Affiliés, y compris les conflits d'intérêts potentiels.

Dans toute la mesure permise par les lois et réglementations applicables, Servier et ses Sociétés affiliées déclinent toutes déclarations, garanties, conditions et garanties, expresses, implicites, légales ou de toute autre nature, et n'acceptent aucune obligation envers quiconque, en relation avec ce document. Sans préjudice de la généralité de ce qui précède, Servier et ses Affiliés ne garantissent ni ne déclarent que les informations ou opinions contenues dans ce document sont exactes ou complètes.

Dans la mesure maximale autorisée par les lois et réglementations applicables, Servier et ses Sociétés affiliées ne seront pas responsables de toute perte, dommage ou dépense de quelque nature que ce soit, direct ou indirect, quelle qu'en soit la cause, qu'il soit contractuel, délictuel (y compris la négligence), de responsabilité stricte ou autre. , pour les dommages directs, indirects, accessoires, consécutifs, punitifs ou spéciaux découlant de ou en relation avec ce document, y compris (sans s'y limiter) toute action entreprise sur la base de celui-ci. Les estimations, stratégies et opinions exprimées dans ce document sont basées sur des données et informations passées ou actuelles et sont sujettes à modification sans préavis.

TIBSOVO INFORMATIONS ET INDICATIONS DE SÉCURITÉ IMPORTANTES POUR LES PATIENTS AMÉRICAINS INDICATIONS

TIBSOVO est un inhibiteur de l'isocitrate déshydrogénase-1 (IDH1) indiqué pour les patients présentant une mutation IDH1 sensible détectée par un test approuvé par la FDA avec :

Leucémie aiguë myéloïde (LMA) nouvellement diagnostiquée

LAM récidivante ou réfractaire

Cholangiocarcinome localement avancé ou métastatique

INFORMATIONS DE SÉCURITÉ IMPORTANTES

MISE EN GARDE : SYNDROME DE DIFFÉRENCIATION DANS LA LAMLes patients traités par TIBSOVO ont présenté des symptômes de syndrome de différenciation, qui peuvent être fatals. Les symptômes peuvent inclure fièvre, dyspnée, hypoxie, infiltrats pulmonaires, épanchements pleuraux ou péricardiques, prise de poids rapide ou œdème périphérique, hypotension et dysfonctionnement hépatique, rénal ou multiviscéral. Si un syndrome de différenciation est suspecté, initier une corticothérapie et une surveillance hémodynamique jusqu'à résolution des symptômes.

AVERTISSEMENTS ET PRECAUTIONS

Syndrome de différenciation dans la LAM : dans l'étude combinée AG120-C-009, 15 % (11/71) des patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée et traités par TIBSOVO plus azacitidine ont présenté un syndrome de différenciation. Le syndrome de différenciation est associé à une prolifération et à une différenciation rapides des cellules myéloïdes et peut mettre la vie en danger ou être fatal. Les symptômes du syndrome de différenciation chez les patients traités par TIBSOVO comprenaient une leucocytose non infectieuse, un œdème périphérique, une pyrexie, une dyspnée, un épanchement pleural, une hypotension, une hypoxie, un œdème pulmonaire, une pneumonite, un épanchement péricardique, une éruption cutanée, une surcharge liquidienne, un syndrome de lyse tumorale et une augmentation de la créatinine. Sur les 11 patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée qui ont présenté un syndrome de différenciation avec TIBSOVO plus azacitidine, 8 (73 %) se sont rétablis. Le syndrome de différenciation est apparu dès 3 jours après le début du traitement et au cours du premier mois de traitement.

Dans l'essai clinique en monothérapie AG120-C-001, 25 % (7/28) des patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée et 19 % (34/179) des patients atteints de LAM en rechute ou réfractaire traités par TIBSOVO ont présenté un syndrome de différenciation. Sur les 7 patients atteints de LAM nouvellement diagnostiquée qui ont présenté un syndrome de différenciation, 6 (86 %) patients se sont rétablis. Sur les 34 patients atteints de LAM en rechute ou réfractaire qui ont présenté un syndrome de différenciation, 27 (79 %) patients se sont rétablis après le traitement ou après l'interruption du traitement par TIBSOVO. Le syndrome de différenciation est survenu dès 1 jour et jusqu'à 3 mois après l'initiation de TIBSOVO et a été observé avec ou sans hyperleucocytose concomitante.

Si un syndrome de différenciation est suspecté, initier la dexaméthasone 10 mg IV toutes les 12 heures (ou une dose équivalente d'un autre corticoïde oral ou IV) et une surveillance hémodynamique jusqu'à amélioration. Si une leucocytose non infectieuse concomitante est observée, initier un traitement par hydroxyurée ou leucaphérèse, selon les indications cliniques. Réduire les corticostéroïdes et l'hydroxyurée après résolution des symptômes et administrer des corticostéroïdes pendant au moins 3 jours. Les symptômes du syndrome de différenciation peuvent réapparaître avec l'arrêt prématuré du traitement par corticoïdes et/ou hydroxyurée. Si les signes et/ou symptômes sévères persistent pendant plus de 48 heures après le début des corticostéroïdes, interrompez TIBSOVO jusqu'à ce que les signes et symptômes ne soient plus sévères.

Allongement de l'intervalle QTc : Les patients traités par TIBSOVO peuvent développer un allongement de l'intervalle QT (QTc) et des arythmies ventriculaires. L'utilisation concomitante de TIBSOVO avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (p. ex., médicaments anti-arythmiques, fluoroquinolones, antifongiques triazolés, antagonistes des récepteurs 5-HT3) et des inhibiteurs du CYP3A4 peut augmenter le risque d'allongement de l'intervalle QTc. Effectuer la surveillance des électrocardiogrammes (ECG) et des électrolytes. Chez les patients atteints du syndrome congénital du QTc long, d'insuffisance cardiaque congestive ou d'anomalies électrolytiques, ou chez ceux qui prennent des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc, une surveillance plus fréquente peut être nécessaire.

Interrompre TIBSOVO si QTc augmente à plus de 480 msec et moins de 500 msec. Interrompre et réduire TIBSOVO si QTc dépasse 500 msec. Arrêter définitivement TIBSOVO chez les patients qui développent un allongement de l'intervalle QTc avec des signes ou des symptômes d'arythmie menaçant le pronostic vital.

Syndrome de Guillain-Barré : Le syndrome de Guillain-Barré peut se développer chez les patients traités par TIBSOVO. Surveiller les patients prenant TIBSOVO pour détecter l'apparition de nouveaux signes ou symptômes de neuropathie motrice et/ou sensorielle tels qu'une faiblesse unilatérale ou bilatérale, des altérations sensorielles, des paresthésies ou des difficultés respiratoires. Arrêter définitivement TIBSOVO chez les patients diagnostiqués avec le syndrome de Guillain-Barré.

EFFETS INDÉSIRABLES

INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES

Inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 : réduire la dose de TIBSOVO avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4. Surveiller les patients pour un risque accru d'allongement de l'intervalle QTc.

Inducteurs puissants du CYP3A4 : Éviter l'utilisation concomitante avec TIBSOVO.

Substrats sensibles du CYP3A4 : Éviter l'utilisation concomitante avec TIBSOVO.

Médicaments prolongeant l'intervalle QTc : Éviter l'utilisation concomitante avec TIBSOVO. Si la co-administration est inévitable, surveiller les patients pour un risque accru d'allongement de l'intervalle QTc.

LACTATION

Étant donné que de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait maternel et en raison du risque d'effets indésirables chez les enfants allaités, déconseiller aux femmes d'allaiter pendant le traitement par TIBSOVO et pendant 1 mois après la dernière dose.

Veuillez consulter les informations de prescription complètes, y compris l'AVERTISSEMENT EN BOÎTE pour les patients atteints de LAM

*Servier a un accord exclusif de collaboration et de licence avec CStone pour le développement et la commercialisation de TIBSOVO (comprimés d'ivosidenib) en Chine continentale, à Taïwan, à Hong Kong, à Macao et à Singapour

I Approbation NDA conditionnelle pour cette indication par la NMPA. En Chine continentale, à Taïwan, à Hong Kong, à Macao et à Singapour,

1. Vakiti A, Mewawalla P, Wood SK. Leucémie aiguë myéloïde. Dans : StatPearls. Édition StatPearls ; 2022. Consulté le 19 janvier 2023. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK507875/.

2. De Kouchkovsky I, Abdul-Hay M. Leucémie myéloïde aiguë : examen complet et mise à jour de 2016. Blood Cancer J. 2016;6(7):e441-e441. doi:10.1038/bcj.2016.50

3. Döhner H, DJ Weisdorf, CD Bloomfield. Leucémie aiguë myéloïde. Longo DL, éd. N Engl J Méd. 2015;373(12):1136-1152. doi:10.1056/NEJMra1406184

4. Licht JD, Sternberg DW. La pathologie moléculaire de la leucémie aiguë myéloïde. Hématologie. 2005;2005(1):137-142. doi:10.1182/asheducation-2005.1.137

5. Yi M, Li A, Zhou L, Chu Q, Song Y, Wu K. Analyse de la charge mondiale et des facteurs de risque attribuables à la leucémie myéloïde aiguë dans 195 pays et territoires de 1990 à 2017 : estimations basées sur la charge mondiale de morbidité étude 2017. J Hematol OncolJ Hematol Oncol. 2020;13(1):72. doi:10.1186/s13045-020-00908-z

6. Institut national du cancer. Leucémie myéloïde aiguë - Faits statistiques sur le cancer. Consulté le 19 janvier 2023. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html

SOURCE Servier Pharmaceutique